La talidomida, compuesto en medicina inicialmente utilizado como sedante y antiemético hasta el descubrimiento de que causaba malformaciones fetales graves. La talidomida se desarrolló en Alemania Occidental a mediados de la década de 1950 y se descubrió que induce somnolencia y sueño. El medicamento parecía ser inusualmente seguro, con pocos efectos secundarios y poca o ninguna toxicidad, incluso a dosis altas. Pruebas posteriores revelaron que la talidomida era particularmente adecuada para aliviar las náuseas y otros síntomas asociados con las náuseas matutinas en mujeres embarazadas. Los efectos potencialmente dañinos de la droga en los fetos de ciertos mamíferos no se reconocieron durante las pruebas.
Efectos teratogénicos
La talidomida salió al mercado como tratamiento para las náuseas matutinas en más de 40 países a partir de 1958. Pronto se descubrió que tenía efectos teratogénicos, produciendo malformaciones graves en bebés nacidos de madres que habían tomado el medicamento durante el embarazo temprano. Estos incluían focomelia ("miembros de sellado", en los cuales los huesos largos en los brazos y las piernas no se desarrollan) y otras deformidades como la ausencia o malformación del oído externo, defectos de fusión del ojo y ausencia de las aberturas normales de tracto gastrointestinal. Los fetos son vulnerables a los efectos de la droga solo durante el período de 27 a 40 días después de la concepción, pero la droga, sin embargo, causó deformidades en un estimado de 5,000 a 10,000 bebés. Una vez que se conocieron estos efectos, la talidomida fue retirada del mercado en 1961-1962. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) había tardado en aprobar la talidomida, por lo que nunca se distribuyó para uso clínico allí.
Durante muchos años, el mecanismo por el cual la talidomida causó defectos de nacimiento en humanos no se entendió completamente. A fines de la década de 1950, los médicos y farmacólogos sospechaban poco que la talidomida podía causar deformaciones en el feto. El problema también fue complicado por el hecho de que la talidomida es dañina solo durante momentos específicos en el desarrollo fetal humano. En la década de 1990, los científicos descubrieron que la talidomida era un potente inhibidor de la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos). A principios de la década de 2000, los investigadores que investigaron los efectos de la talidomida en el desarrollo de las extremidades en embriones de pollo demostraron que la inhibición de la angiogénesis por el fármaco contribuyó a la malformación de las extremidades durante el desarrollo fetal. También encontraron que la exposición de los embriones a la talidomida resultó en una inhibición temporal del desarrollo de los vasos en ciertos tejidos del polluelo en desarrollo, pero causó una pérdida permanente de los vasos en otros tejidos. El hecho de que los embriones murieran o sobrevivieran con defectos en las extremidades dependía principalmente del momento de la exposición al fármaco. Se sospechaba que la selectividad del tejido y el momento de la administración del fármaco eran los factores subyacentes que impulsaban la variabilidad y el alcance de la malformación observada en humanos nacidos con defectos en las extremidades relacionados con la talidomida a fines de los años 50 y principios de los 60.
La talidomida se une a una proteína conocida como cereblón, que normalmente está activa durante el desarrollo embrionario. Aunque el papel preciso de cereblon en el desarrollo no se entiende bien, la investigación ha demostrado que su unión a la talidomida da como resultado anormalidades en el desarrollo de aletas y extremidades en peces de cebra y embriones de pollo, respectivamente. No está claro si las acciones inhibitorias del fármaco sobre la angiogénesis y su unión al cereblón funcionan juntas para producir defectos en las extremidades.
